윤부현 부산대 연구팀, 지방독성 조절 통한 악성 뇌종양 치료전략 제시

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‘DGAT1-유도 지방독성 조절…’ 국제학술지 셀 리포트 메디신 게재
악성 뇌종양 대사 표적 치료제 발굴… 방사선 치료 효율 높여

김종창 기자 기자페이지 + 입력 2023-01-11 11:29:27

▲ (왼쪽부터) 강현구 박사과정생·윤부현 교수·이학수 박사과정생. [사진 제공=부산대]

부산대학교 생명과학과 윤부현 교수 연구팀이 악성 뇌종양인 교모세포종의 지방 대사 조절을 통해 신규 교모세포종 치료전략을 제시했다.

향후 기존 세포사멸-기반 암 치료에서 나아가 대사-기반 암 치료가 가능해질 것으로 기대된다.

연구팀은 방사선 치료에 대한 저항성을 갖는 교모세포종이 지방산 산화로부터의 지방독성을 막기 위해 지방산-유래 에너지 생산을 최소화하고 지방 저장을 활성화한다는 연구결과를 11일 발표했다.

또 메커니즘을 억제하는 약물 클라드리빈을 발굴함으로써 암세포의 지방 대사 조절을 통해 신규 교모세포종 치료전략을 제시했다.

▲ 연구 이미지

지방독성(Lipotoxicity)은 세포 내 지방으로부터 유래해 세포사멸을 일으킬 수 있는 모든 종류의 독성을 의미한다.

이번 연구에서는 지방산 산화로부터 유도되는 미토콘드리아의 활성산소가 세포 내 심각한 독성을 유발함을 보였다.

연구팀의 이번 연구성과는 세계적인 과학저널 ‘셀(Cell)’의 자매지인 의학(연구·실험) 분야 국제 권위 학술지 ‘셀 리포트 메디신(Cell Reports Medicine)’에 17일자에 게재될 예정이다.

논문 제목은 DGKB Mediates Radioresistance by Regulating DGAT1-dependent Lipotoxicity in Glioblastoma (DGAT1-유도 지방독성 조절을 통한 DGKB의 교모세포종 방사선저항성 조절 기전 연구)이다.

이번 연구는 한국연구재단 중견연구사업과 첨단방사선융합치료기술개발사업의 지원으로 부산대 생명시스템학과 박사과정에 재학 중인 강현구 학생과 이학수 학생이 제1저자, 연구책임자인 윤부현 생명과학과(대학원 생명시스템학과) 교수가 교신저자로 수행했다.

부산대 조선해양공학과 이제명 교수, 의과대학 이정섭 교수, 식품영양학과 김보경 교수, 세종대 바이오융합공학과 윤혜숙 교수가 공동 저자로 참여했다.

이외에 미국 에모리 의과대학 강지훈 박사가 공동 저자로 참여해 해외병원과의 국제공동연구가 진행됐다.

‘교모세포종’은 중추신경계에 발생하는 가장 흔하고 치명적인 원발성 뇌종양으로, 생존 기간 평균값이 14.6개월에 불과한 악성 종양이다.

현재 교모세포종의 표준치료법으로 외과적 수술 후 세포분열을 표적하는 방사선/항암치료가 이뤄지고 있으나, 높은 치료 저항성으로 인해 신규치료 전략이 시급한 상황이다.

윤부현 교수 연구팀은 교모세포종 마우스모델을 구축한 뒤 반복적인 방사선 조사를 통해 방사선 치료에 저항성을 갖는 방사선저항성 교모세포종 세포를 구축했다.

해당 세포의 RNA 시퀀싱 분석을 통해 방사선저항성 세포에서 지방 대사에 관여하는 DGKB 유전자의 발현감소와 DGAT1 유전자의 발현증가를 확인했다.

RNA 시퀀싱(RNA-sequencing)은 차세대 시퀀싱을 이용해 세포 내 수만 개의 유전자를 동시에 분석해 두 그룹 간의 상대적인 유전자 발현 정도를 비교하는 기술이다.

연구팀은 방사선저항성 세포의 특이적인 발현변화로 인한 교모세포종의 지방 대사 교란을 분석했다.

또 방사선저항성 교모세포종이 지방산 이화작용으로 인한 미토콘드리아 활성산소 생성을 억제하고 지방 축적을 증가시킴을 확인했다.

따라서 발현변화를 선별적으로 제어할 경우 활성산소 과다로 인해 방사선 치료에 대한 민감도가 증가했다.

연구팀은 교모세포종의 방사선 치료 저항성을 극복하기 위해 데이터 기반 약물 재창출 기법을 활용해 DGKB의 발현을 증가시키고 동시에 DGAT1의 발현을 감소시키는 약물을 발굴했다.

약물 반응 유전체 프로파일 데이터베이스(CMAP) 분석 결과 FDA 승인 백혈병 치료제인 클라드리빈이 해당 유전자의 발현을 효과적으로 조절함을 확인, 기존의 약물 메커니즘과 다른 경로로 작용함을 검증했다.

약물 재창출(Drug Repositioning)은 이미 시판되고 있으며 안전성이 입증된 약물 또는 임상시험에서 안전하지만 효능이 충분히 입증되지 않아 허가받지 못한 약물을 대상으로 새로운 약효를 규명하는 신약개발 방법이다.

연구팀은 방사선저항성 교모세포종 마우스모델에서 방사선 치료와 클라드리빈을 병용 처리했을 때 방사선 치료 민감도를 효과적으로 높이는 것을 보였다.

기존 교모세포종 치료제인 테모졸로마이드에 저항성을 갖는 MGMT-양성 교모세포종 세포의 경우, 클라드리빈 처리군에서 테모졸로마이드보다 더 높은 치료 효율을 확인했다.

윤부현 교수는 “기존 약물인 테모졸로마이드는 세포사멸-기반의 치료제로 부작용의 위험이 있고, 환자의 유전자 발현에 따라 치료 효율에 한계가 있다”며 “발굴 약물 클라드리빈은 암세포의 주요 대사경로를 표적하기 때문에 정상 세포에 대한 영향을 최소화하면서도 방사선 치료 효율을 높일 수 있다”고 밝혔다.

김종창 기자 jckim@skyedaily.com 기자페이지 +